Zero no Tsukaima bercerita tengang Louise yang merupakan gadis terhormat yang buruk dalam melalakukan hal sihir, karena setiap dia mencoba selalu menghasilkan sebuah ledakan yang aneh. Dia dijuluki “Louise Zero” oleh teman-teman sekelasnya, karena ketidak mampuannya untuk menggunakan salah satu dari empat unsur sihir. Pada awal tahun ajaran di Akademi Sihir Tristain, siswa tahun kedua melakukan ritual khusus di mana mereka memanggil familiar mereka, yang berfungsi sebagai mitra dan pelindung abadi , dan biasanya semacam makhluk sihir . Tapi Louise memanggil Saito Hiraga, seorang anak remaja biasa dari Jepang, dan Ia benar-benar dipermalukan.
Karena kesucian ritual, Louise enggan menerima Saito begitu akrab, tetapi hasil dari memanggil Saito seperti halnya cowo lainnya, hanya lebih buruk, membuatnya mencuci pakaiannya, tidur di tempat tidur jerami, dan mencambuk dirinya dengan cambuk. Anime ini mengikuti cerita dari zero mengikuti petualangan Louise dan Saito karena membantu teman sekelas mereka dan teman-teman lainnya.
