Yasuke seperti judulnya anime ini berpusat pada Yasuke yang merupakan samurai pertama dan satu-satunya dari afrika. Dia yang dulu merupakan mantan budak dan ketika ketemu sang penyetus penyatu Jepang Oda Nobunaga dirinya di angkat menjadi samurai. Oda sangat tertarik dengan sifatnya yang melindungi orang lemah dan ilmu bela dirinya. Tapi ketika Oda bunuh diri dalam sebuah perang dirinya menjadi Ronin atau samurai tanpa tuan.
Kehidupannya setelah menjadi Ronin di sebuah desa kecil yang dia habiskan kesehariannya sebagai nelayan dan mabuk-mabukan. Penyeselan karena tidak bisa melindungi tuannya merubah kepribadian dirinya. Tapi pada suatu ketika ada seorang wanita yang meminta bantuannya untuk membawa dia dan seorang gadis kecil ke kota besar untuk mengobati penyakit gadis tersebut. Tapi ditengah perjalanan Yasuke menyadari ada kekuatan misterius di dalam diri gadis tersebut. Dan banyak orang yang memburu kekuatan gadis itu termaksud pasukan yang mengalahkan tuannya dulu. Balas dendam rasa ingin melindungi semua orang lemah, gimanakah kisah selanjutnya?
