Omamori Himari setelah kematian orang tuanya, Yuuto Amakawa menjalani kehidupan yang agak susah di kota besar. Satu-satunya masalah yang harus dikhawatirkan saat bersekolah di samping Rinko, tetangga sebelahnya, adalah alergi kucingnya. Bahwa semua perubahan pada ulang tahunnya yang keenam belas, ketika seekor Ayakashi – makhluk supranatural – menyerang dia untuk membalaskan dendam atas kelakuan Nenek nya. Untungnya, dia diselamatkan oleh Himari, wanita kucing misterius dengan pedang, yang menjelaskan bahwa Yuuto adalah keturunan dari keluarga pembantai setan, dan dia ada di sana untuk melindunginya.
Omamori Himari menceritakan hubungan Yuuto dengan berbagai kekuatan dunia supernatural, juga meningkatnya jumlah wanita yang muncul di depan pintunya, masing-masing dengan keinginan gelap mereka sendiri. Akankah Yuuto bisa menyesuaikan diri dengan kehidupan barunya yang aneh ini?
