Untuk membantu penaklukannya atas Jepang, penguasa kejam Daigo Kagemitsu menawarkan untuk mengorbankan putranya yang akan segera lahir kepada 48 iblis. Setan menerima, dan keesokan harinya, anak itu lahir dengan beberapa anggota tubuh yang hilang dan dengan kejam dibuang ke sungai.
Lima belas tahun kemudian, seorang anak laki-laki yang keras kepala bernama Dororo berjuang untuk bertahan hidup melawan kelaparan dan samurai yang menindas di jalan-jalan desa yang miskin dan dilanda perang. Setelah membuat marah sekelompok preman, Dororo diserang oleh mereka, tetapi seorang pria misterius menyela mereka, mengaku mendengar roh di dekatnya. Benar saja, monster muncul dari sungai, dan pria itu kemudian melepaskan lengan prostetiknya, memperlihatkan bilah yang tersembunyi di bawahnya, yang dengannya dia membunuh monster itu sebelum pergi.
Malam itu, saat pria itu berjalan melewati hutan, Dororo mendekatinya dan menyatakan bahwa dia akan menemaninya. Dari sini, pria itu, Hyakkimaru, mengungkapkan bahwa banyak bagian tubuhnya telah dicuri oleh iblis dan bahwa meskipun dia mencari kehidupan yang damai, dia tidak dapat melarikan diri dari serangan gencar mereka yang tiada henti. Terlepas dari dongeng itu, Dororo masih bersikeras untuk ikut serta. Dan dengan demikian, Hyakkimaru melakukan perjalanan melalui Jepang dengan teman barunya dan seekor anak anjing bernama Nota, menghadapi kebrutalan neraka dan umat manusia.
