Anime ini berlatar di dunia fiksi pada zaman medieval, di mana manusia hidup berdampingan dengan makhluk pemangsa yang disebut Yoma.
Yoma memiliki kecepatan, kekuatan, dan daya tahan diatas manusia biasa — dan menjadikan manusia sebagai makanan utamanya.
Yoma juga dapat menyamar menjadi manusia dengan cara memakannya — dan dengan memakan otak manusia, seekor(?) Yoma dapat memiliki ingatan dan sikap yang sama percis dengan manusia yang dimakannya.
Oleh karena itu, mendeteksi Yoma yang sedang menyamar menjadi manusia adalah hal yang sangat sulit …, bahkan terbilang mustahil, kecuali untuk seorang Claymore.
Claymore adalah pejuang anti-yoma yang sudah dilatih sejak kecil oleh sebuah organisasi tanpa nama.
Dengan memakan Yoma, para Claymore yang mulanya hanyalah seorang manusia biasa diubah menjadi setengah Yoma dan dapat memiliki kekuatan, kecepatan serta daya tahan layaknya seekor Yoma …, atau bahkan melebihinya.
Ceritanya sendiri berkisah tentang seorang anak laki-laki bernama Raki yang telah kehilangan segalanya karena serangan dari para Yoma dan seorang Claymore bernama Clare yang dibenci oleh masyarakat.
