Blame! Sebuah “infeksi” di masa lalu telah menyebabkan sistem otomasi lepas kendali. Dampaknya, struktur multi-level kota tereplikasi ke berbagai penjuru. Saat ini manusia telah kehilangan kendali atas kota tempat tinggal mereka. Tak hanya itu, mereka juga menjadi buruan pembersihan oleh sistem pertahanan yang dikenal sebagai “Safeguard”. Di sudut kecil kota yang dikenal sebagai “Electro-Fishers” telah mendekati akhir kepunahan, terjebak diantara ancaman Safeguard dan kekuarangan pasokan makanan. Seorang gadis bernama Zuru melanjutkan perjalanannya untuk menemukan makanan untuk desanya.
Namun, sayangnya menara pengawas mendeteksinya dan memberikan sinyal pemanggil Safeguard untuk melenyapkan ancaman tersebut. Teman-temannya telah tewas, rute untuk melarikan diri pun telah diblokir, satu-satunya yang dapat menyelamatkannya sekarang adalah Killy, seorang yang tiba-tiba muncul dengan mengemban misi pencarian “Net Terminal Genes” untuk memulihkan dunia.
