Pada awal tahun 1930-an di Chicago, kereta lintas benua, Flying Pussyfoot memulai perjalanan legendarisnya yang akan meninggalkan jejak berdarah di seluruh negeri. Pada saat yang sama di New York, ilmuwan ambisius Szilard dan ajudannya, Ennis mencari botol obat keabadian yang hilang. Selain itu, perang antar kelompok mafia semakin memburuk.
Baccano mengisahkan beberapa peristiwa yang awalnya tampak tak berhubungan, baik dari segi waktu dan tempat kejadian, tetapi merupakan bagian dari satu kerangka besar cerita; alkimia, hidup dan keabadian.
